TPD研究概述

靶向蛋白质降解（TPD）这一新兴治疗方法，因破解不可成药靶点而备受关注，主要有三大类：分子胶、异双功能降解剂和选择性雌激素受体降解剂。其中众所周知的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）属于异双功能降解剂的一种技术。

扩展E3工具箱：会议报告重磅内容

300多名科学家聚焦靶向蛋白降解（TPD），对如何扩展可用于TPD的E3泛素连接酶进行讨论。

人类蛋白质组中的E3泛素连接酶种类超过600种，但目前几乎所有降解剂倾向于招募广泛表达的CRBN和VHL。会议上提出很多概念研究的E3连接酶，如MAGE-A3、DCAF16、DCAF11、CRL5-SOCS2、TRIM25、FBXO22。

研究人员通过不同的机制和结合方式，探索E3泛素连接酶的招募策略。比如来自多伦多大学的David Nie展示了招募新型E3泛素连接酶FBXO22降解核受体结合域蛋白2（NSD2）的研究结果。如利用肿瘤中过表达的HSP90分子伴侣介导的蛋白降解物（CHAMPs），或针对特定组织/肿瘤的E3连接酶，可以增加对癌细胞的靶向性，并减少对组织的影响。

聚焦新靶点：TPD迈向下一程

早期蛋白降解剂研发主要以AR、ER、BTK等靶点为主。现在，蛋白质降解研究步入新的发展阶段，研究人员正在开发更多新的靶蛋白。临床前及临床研发管线显示，传统上难成药（或不可成药）靶点已变得容易实现，比如GSPT1、VAV1、BCL6、STAT6、IKZF2、NEK7、MDM2等。新的靶点预示着TPD技术的应用范围在不断扩大，为药物研发带来新的机遇和挑战。

靶向蛋白降解技术的新靶点

绘制下一代TPD蓝图：创新是关键

在题为：The targeted protein degradation landscape的文章中，研究人员对TPD主要3种类型进行概述。

分子胶分子小、结构简单，可以结合E3泛素连接酶，与靶蛋白相互作用并被蛋白酶体降解。但由于分子胶依赖弱的相互作用，难以理性设计。异双功能降解剂（如PROTAC）具有“哑铃”结构，一端招募E3连接酶，另一端与靶蛋白结合，但是分子较大，难以给药。选择性雌激素受体降解剂（SERD）已在乳腺癌中得到验证，通过与雌激素竞争性结合，招募E3连接酶，实现雌激素受体（ER）的降解。

总之，E3泛素连接酶作为靶向蛋白降解技术的基石，将是下一代TPD创新发展的重要领域。通过创新研究，比如扩展E3连接酶种类，发现更多合适的靶点，以最大限度地提高TPD药物的研发效率和质量。

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PROTAC介导的BRD3泛素反应验证E3泛素连接酶CRBN的活性

【参考文献】

1. Zollman, D., McAulay, K. Protein Degradation in Focus. Nat Chem Biol, 2024. https://doi.org/10.1038/s41589-024-01757-4

2. Asher Mullard. Protein degraders push into novel target space. Nature Reviews Drug Discovery, 2024. 

https://doi.org/10.1038/d41573-024-00170-9

3. Kelly Farley, et al. The targeted protein degradation landscape. Nature Reviews Drug Discovery, 2024. 

https://doi.org/10.1038/d41573-024-00187-0